自从孟德尔的遗传定律被重新发现以后，人们又提出了一个问题：遗传因子是不是一种物质实体？为了解决基因是什么的问题，人们开始了对核酸和蛋白质的研究。

早在1868年，人们就已经发现了核酸。在德国化学家霍佩·赛勒的实验室里，有一个瑞士籍的研究生名叫米歇尔（1844--1895），他对实验室附近的一家医院扔出的带脓血的绷带很感兴趣，因为他知道脓血是那些为了保卫人体健康，与病菌"'作战"而战死的白细胞和被杀死的人体细胞的"遗体"。于是他细心地把绷带上的脓血收集起来，并用胃蛋白酶进行分解，结果发现细胞遗体的大部分被分解了，但对细胞核不起作用。他进一步对细胞核内物质进行分析，发现细胞核中含有一种富含磷和氮的物质。霍佩·赛勒用酵母做实验，证明米歇尔对细胞核内物质的发现是正确的。于是他便给这种从细胞核中分离出来的物质取名为"核素"，后来人们发现它呈酸性，因此改叫"核酸"。从此人们对核酸进行了一系列卓有成效的研究。

20世纪初，德国科赛尔（1853--1927）和他的两个学生琼斯（1865--1935）和列文（1869－－1940）的研究，弄清了核酸的基本化学结构，认为它是由许多核苷酸组成的大分子。核苷酸是由碱基、核糖和磷酸构成的。其中碱基有4种（腺瞟吟、鸟嘌吟、胸腺嘧啶和胞嘧啶），核糖有两种（核糖、脱氧核糖），因此把核酸分为核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸（DNA）。

列文急于发表他的研究成果，错误地认为4种碱基在核酸中的量是相等的，从而推导出核酸的基本结构是由4个含不同碱基的核苷酸连接成的四核苷酸，以此为基础聚合成核酸，提出了"四核苷酸假说"。这个错误的假说，对认识复杂的核酸结构起了相当大的阻碍作用，也在一定程度上影响了人们对核酸功能的认识。人们认为，虽然核酸存在于重要的结构--细胞核中，但它的结构太简单，很难设想它能在遗传过程中起什么作用。

蛋白质的发现比核酸早30年，发展迅速。进人20世纪时，组成蛋白质的20种氨基酸中已有12种被发现，到1940年则全部被发现。

1902年，德国化学家费歇尔提出氨基酸之间以肽链相连接而形成蛋白质的理论，1917年他合成了由15个甘氨酸和3个亮氨酸组成的18个肽的长链。于是，有的科学家设想，很可能是蛋白质在遗传中起主要作用。如果核酸参与遗传作用，也必然是与蛋白质连在一起的核蛋白在起作用。因此，那时生物界普遍倾向于认为蛋白质是遗传信息的载体。

1928年，美国科学家格里菲斯（1877--1941）用一种有荚膜、毒性强的和一种无荚膜、毒性弱的肺炎双球菌对老鼠做实验。他把有荚病菌用高温杀死后与无荚的活病菌一起注人老鼠体内，结果他发现老鼠很快发病死亡，同时他从老鼠的血液中分离出了活的有荚病菌。这说明无荚菌竟从死的有荚菌中获得了什么物质，使无荚菌转化为有荚菌。这种假设是否正确呢？格里菲斯又在试管中做实验，发现把死了的有美菌与活的无荚菌同时放在试管中培养，无荚菌全部变成了有荚菌，并发现使无荚菌长出蛋白质荚的就是已死的有荚菌壳中遗留的核酸（因为在加热中，荚中的核酸并没有被破坏）。格里菲斯称该核酸为"转化因子"。

1944年，美国细菌学家艾弗里（1877--1955）从有美菌中分离得到活性的"转化因子"，并对这种物质做了检验蛋白质是否存在的试验，结果为阴性，并证明"转化因子"是DNA。但这个发现没有得到广泛的承认，人们怀疑当时的技术不能除净蛋白质，残留的蛋白质起到转化的作用。

美籍德国科学家德尔布吕克（1906--1981）的噬菌体小组对艾弗里的发现坚信不移。因为他们在电子显微镜下观察到了噬菌体的形态和进人大肠杆菌的生长过程。噬菌体是以细菌细胞为寄主的一种病毒，个体微小，只有用电子显微镜才能看到它。它像一个小蝌蚪，外部是由蛋白质组成的头膜和尾鞘，头的内部含有DNA，尾鞘上有尾丝、基片和小钩。当噬菌体侵染大肠杆菌时，先把尾部末端扎在细菌的细胞膜上，然后将它体内的DNA全部注人到细菌细胞中去，蛋白质空壳仍留在细菌细胞外面，再没有起什么作用了。进人细菌细胞后的噬菌体DNA，就利用细菌内的物质迅速合成噬菌体的DNA和蛋白质，从而复制出许多与原噬菌体大小形状一模一样的新噬菌体，直到细菌被彻底解体，这些噬菌体才离开死了的细菌，再去侵染其他的细菌。